（代写制药工程毕业论文）年产6000万粒的参术胶囊的车间工艺设计
摘要
参术胶囊中含有大量的挥发性的有效成分，采用超临界CO2,流体萃取，现在参术胶囊在工艺上的研究是采用的是正交实验法进行优选的工艺，以萃取物获得提取获得的指数调查，充分发挥了超临界CO2萃取效率、有效成分破坏少的优点使参术胶囊的有效挥发成分提取完全，高效液相色谱(HPLC)方法确定的内容丹酸B,薄层色谱法(TLC)确定齐墩果酸的含量，实验得出可以确定以水为溶剂，采取水提取法的方法可将有效成分充分提取出来本工艺充分利用现代工业技术，简化提取工艺，提高有效成分的含量，是一种独特的、高效节能的分离技术，他能够防止热敏性质的降解，具有无毒、无味、不燃、无腐蚀、廉价、易回收、无溶剂残留的优点。利用超临界CO2流体技术用于人参养胃胶囊挥发性活性成分的中药提取、高,方法简单,萃取获得提取有效成分的中药产业具有一定的现实意义。
关键词：超临界CO2萃取，简化提取工艺，萃取物获得量高
Annual output of 60 million grains of ginseng capsule workshop process design
Abstract
And art capsule contains a large number of volatile active ingredients,, using supercritical CO2 fluid extraction (sfe), capsule on craft and art research is now using the orthogonal experiment method for optimizing process, in order to extract gain as examining index, give full play to the efficiency of supercritical CO2 extraction and effective components make the advantages of less disruptive and capsule effectively extracting volatile components completely. High performance liquid chromatography (HPLC) method for determining the content of Dan acid B, thin layer chromatography (TLC) for determining the content of oleanolic acid, experiment with water as solvent, can be determined to take water extraction method of effective ingredient can be fully extracted this technology makes full use of modern industrial technology, simplify the extraction process, improve the content of effective components, is a unique and highly efficient separation technology of energy saving, he can prevent heat sensitive qualitative degradation, with non-toxic, tasteless, no combustion, no corrosion, the advantages of cheap, easy to recycle, solvent residue. Using supercritical CO2 fluid technology used in ginseng nourishing the stomach capsule of the volatile active ingredients of traditional Chinese medicine extraction, has, the method is simple, high extraction gain in extracting effective ingredients of traditional Chinese medicine industry has the certain practical significance.
Key words: Simplify supercritical CO2 extraction, extraction technology, extract high gain
现在社会的快速发展，人类对生活的生活水平在不限的提高，而人们对药品的质量要求也是越来的越高，所以我们身为一个制药工程的的学习研究者，在对于开发和提高生产工艺中是义不容辞的责任。参术胶囊，具有理气止痛，消食化带，和健脾和胃，一般用于脾胃气滞所引起的腹胀和腹痛。GMP是一个强制性的标准应用于制药、食品等行业,需求是企业从原料、人员、设备、生产工艺、包装、运输、质量控制等都是依照国家有关法律、法规达到卫生质量要求,形成一套可操作的实践可以帮助企业改善企业环境,及时发现生产过程中存在的问题,可以改进。通过具体的年产6000万粒的参术胶囊的车间工艺设计，利用现代化的先进技术更加有效、快速、安全合理的生产参术胶囊，优选复方参术胶囊调选最佳的提取工艺流程、提高产业的工作效率、从而减少不必要的劳动力，给企业带来最大的效率。目前国际医学界把治疗癌症的希望也寄托在于中医药中了。参术胶囊中含有大量的挥发性的有效成分，采用超临界CO2,流体萃取，充分发挥了超临界CO2萃取效率、有效成分破坏少的优点使参术胶囊的有效挥发成分提取完全。
1.胶囊的历史渊源
胶囊剂，主要是指将药物的填装于硬质的空心的胶囊中或具有弹性的密封软质胶囊中而制成的固体的制剂，然而一般空胶囊以明胶作为原料来制成的。
1.1胶囊的发展史
第一粒胶囊的诞生是在公元前的1500年，；维也纳的药剂师开始用淀粉制造胶囊是在1730年；胶囊制造技术在巴黎获得专利是在1834年；两节式硬胶囊制造技术在法国获得专利是在1846年，；1872年，在法国诞生了第一台胶囊制造充填机；1874年，在美国底特律开始了硬胶囊的工业化制造，同时推出了各种型号。
1.2、胶囊的运用
采用胶囊服药，可以避免不适，使药物易于吞咽同时还可以缩短产品上市时间；增加收入；帮助解决难溶性成分的问题；改善敏感药物成分的稳定性；缓控释制剂的理想剂型；更适用于细胞毒性高效的药物；在一粒胶囊中轻松实现复方给药；改善患者顺应性；便于生产；提高品牌的辨识度等优点。在临床研究中发现胶囊会和药品一起进入人体的消化系统被吸收，所以，药用空心胶囊通常都是按药用辅料管理的。在这种的情况之下，我国引入了一些药相关法律法规有明确要求,在欧洲和美国国家胶囊也有一定的法律标准。根据欧盟法律的医药产品,所有的胶囊,包括配件,其化学成分在上市之前都在营销授权进行了详细说明。根据美国法律,医学,不仅包括成品组件的药物活性成分和辅助材料等被定义为毒品。因此,胶囊和适当的药物控制。
1.3胶囊的主要成分
胶囊都是由明胶制成的，而很多厂家为了降低成本部考虑百姓用药的危害，只为赚，所以现在出现了很多的假明胶。那么我们怎么来识别真假明胶呢？明胶其实他就是一种水溶性的蛋白质混合物，主要是由于动物的皮肤、韧带和肌腱中的胶原部分水解或在水中煮沸而产生的一种物质。最常见的在家中的厨房中很是常见，比如在家中的骨头汤等他冷凝之后在汤的表面就会呈现出清澈透明、跟淡黄色很相近的冻状，而形成这种现象的就是所谓的明胶。
2.目标市场分析
明胶、甘油和水这基本组分构成了传统的胶囊囊壳。用动物的骨、皮经水解可以制得明胶，他属于蛋白类物质，广泛用于制药领域。鉴于明胶胶囊吸水软化、易于失水硬化、遇醛类物质易发生交联固化反应，故传统明胶胶囊不宜充填吸湿、风化和与囊材发生反应的内容物（如含醛基的物质等）。随着纯天然概念的渗透，植物胶囊不仅在欧美药品和功能食品市场受欢迎，而且在亚洲等发展中国家也正成为胶囊剂型的新选。对制药和功能食品企业而言，采用植物胶囊可为其产品区分和品牌价值提供更多的可能性，这一胶囊新品可定位于全天然或生物制品，顺应了当今崇尚自然的消费趋势。
在胶囊中的植物胶囊可以满足营养保健品素食客户以及文化方面的需求。植物胶囊以被广泛使用的植物纤维素原料为囊材，这不仅是水分敏感性成分的理想剂型还对于素食主义者和有特定文化需要的客户而言是一个完美的选择。
植物胶囊消除了常用于片剂中的不必要的添加剂，为您提供了一个额外的优，即“纯净标签”。与软胶囊含有淀粉和使用增塑剂不同，植物胶囊可以满足您无淀粉、无麸质和无添加剂或防腐剂等重要诉求。本产品是纯天然剂型，可与任何天然保健品的产品线完美结合。
3.中药提取的技术概要
在中成药的生产过程中最中药的一个环节就是中药的提取环节，在这一个环节中它会直接影响到成品制剂的产量和质量之间的诸多问题。在提取车间的设计中不仅需要满足现代药品生产的需要还要考虑到中药所具有的特殊的性质。一个提取车间工艺的好坏，它会对整个中药制剂厂房的生产都会产生重要的影响，本次设计参术胶囊的车间工艺就是根据最新的《中国药典》中对参术胶囊制法的规定，从中选择最合适最为合理的提取的设备以及厂房，设计合理的操作、节能高效、技术先进、提高产量、符合GMP规范的生产工艺。
4.本课题的国内外现状与发展趋势
始创于台湾的Sunrider公司其保健品遍及全球30多个国家，经销伙伴及消费者达数百万之众。从2002年起，Sunrider将其在美国的产品全部转为植物胶囊，突出了天然草本概念，并针对竞争对手实施差异化营销获得巨大成功；2003年Sunrider中国工厂（广州）对其两个产品也采用了植物胶囊。在欧美发达国家，植物胶囊已相当流行，仅2004年植物胶囊的需求量在200亿粒，并以每年20%递增。东南亚、穆斯林国家地区以及口蹄疫、疯牛病国家地区大量需求植物胶囊，国内一些知名大药厂也开始使用，其市场前景特别宽广。参术抗癌胶囊对治疗食管、贲门癌的治疗有着十分显著的疗效。目前在癌症的治疗中，最重要的还是药物的治疗，有效正确的抗癌药物的使用可以帮助患者获得更长的生存时间甚至可以治愈，从而拥有存活下来的希望，现在最为常见的抗癌药物有化疗药物、中药、生物制药、靶向药物等药物的治疗。现在中医药治疗癌症已经有了大量的例子，已经证明了癌症已经不是那么的可怕癌症再也不是不治之症了。目前国际医学界把治疗癌症的希望也寄托在于中医药中了。参术胶囊中含有大量的挥发性的有效成分，采用超临界CO2,流体萃取，充分发挥了超临界CO2萃取效率、有效成分破坏少的优点使参术胶囊的有效挥发成分提取完全
4.1、参术胶囊调控脾虚胃癌转移动物细胞外基质讲解的相关研究
从研究参术胶囊对脾虚胃癌转移鼠动物模型的细胞分化及细胞外基质降解相关基因表达的作用，来探究参术胶囊对脾虚胃癌转移的作用的机理，这样就可以拓展实验肿瘤学研究的新领域，为肿瘤的发展发生变化规律及抗肿瘤中药复方作用机理的研究提供新的思路。在脾虚胃癌转移鼠动物模型稳定可靠，参术胶囊对胃癌细胞分化以及对细胞外基质降解相关基因（MMP2/MMP9/TIMP1/TIMP2/uPA及PAI-I）的表达有明显的调控作用。用以上的陈述方法可以复制出稳定的可靠的病症结合的脾虚胃癌转移鼠动物的模型，能抑制脾虚胃癌转移鼠的肿瘤转移就是参术胶囊，然而他的机制可能是诱导肿瘤细胞的重新分化及调节细胞外的基质相关基因的表达。要进行中药复方作用机理的研究，就必须要复制相对稳定的动物模型。现在分子生物学研究表明，机体整个生命的过程是人类的基因的表达决定的，控制生物学调节基质的中心位置是基因表达的变化。中医认为由脾虚发展到胃癌需要一个漫长而复杂的阶段，在这一个阶段中除了我们宏观上看到的能够反映上腹不适、腹泻、乏力、食欲不振、消瘦等的症状，以及到了中晚期的呕血、黑便、出现腹部肿块或转移的症状外，一定也有基因水平的变化。目前还没有见到复方调控胃癌细胞 外基质降解相关基因表达的研究报告。目前我们可以从细胞、基因水平上揭示中药于肿瘤治疗的作用机理，开辟中医药 抗肿瘤转移研究的新领域。
在60年代中医现代实验就已经开始研究实验动物模型，经过到现在几十年的努力研究，现在已经有160多种方法建立了30多类中药实验动物模型，对临床理论的深化起了重要的作用。研究了他的分子生物学行为还建立了中医病症结合动物模型，但是这一个动物模型研究的结果中还缺乏统一的判断的标准，因此还需要建立一个科学性、稳定性、实用性都很强的评价的这一动物模型的评价标准和体系。细胞外基质的降解是本文中研究的一个步骤，然而在肿瘤的侵润中涉及多个步骤，在本文中就只研究了这一个步骤。所以在以后的研究中海可以在粘附、血管生成等方面作进一步的研究，以全面的揭示参术胶囊的作用机制，具体的有：对脾虚胃癌转移鼠癌细胞肝转移瘤进行详细的研究；对引起癌细胞转移的癌基因和抑癌基因的改变进行研究；对癌组织内新生血管生成的研究；对癌症细胞粘附因子表达改变的研究。
4.2复方参术调脂康胶囊的研制
复方参术调脂胶囊是由女贞子、丹参、白术、杜仲等几种中药材组成的药方，他是在中医学理论指导下经过多年的临床研究实践的经验方得出，提现了中医辨证轮治、标本兼治和整体优势的治疗的原则。他是具有舒肝化痰、祛痰解毒、健脾益肾、理气凉血的功效。是全植物纯中药制剂,临床上在降血糖调、血脂改变血流变学方面均有良好的作用,未见不良反应。在这中中药也是有美中不足之处，他的不足就是在研究中缺乏系统性及结论的一致性，尤其明显的是在作用机制的研究上，对于同一种药物不同的试验他就会有不同的试验结论出来，在复方中各种药地位及作用都不是很清晰，研究近期效果远多于远期的效果，再者对照药的选择也是中药调脂治疗疗效的研究中一个应考虑的一个因素。所以如何将最新的中医辨证与现代药理学研究成果结合起来研究又是今后鱼待解决的问题。在辨证施治基础上制成高效低毒、选择有效的方药、方便使用的剂型将是中药治疗血脂异常的重要研究发展方向之一。
以总固体得率、齐墩果酸含量为指标,考察了乙醇用量、乙醇浓度、提取次数提取时间等因素对齐墩果酸提取效率的影响,优选女贞子醇提工艺条件采用的是正交试验的设计。采用的均匀的设计，来提取药物提取率为指标，优选了白术超临界CO2流体萃取工艺，考察他的萃取温度，萃取的压力，CO2流量及其解析温度等的因素对提取物效率的影响。
现在血脂异常已经成为了21世纪人类社会普遍关注的健康问题，现在血脂的异常的治疗已经从降糖已经转化为了调脂，在能够升高HDL-C和apoA 的药物又能降低TC、LDL-C和TG的药物这才是理想的调脂药物；早中药理论的指导下，复方参术调脂胶囊经过临床的多年研究应用证明是有效的防治血脂异常的经验方，最后还通过了国家的专利审查已经获得了发明的专利授权；复方参术调脂康胶囊有较强的防治血脂异常、调脂作用良好,防止动脉粥样硬化作用，可以明显改善高脂血症大鼠肝脏脂肪变性的程度，还能减少TC/TG在肝脏中的沉淀。
在中医药学理论指导下进行的科学合理组方,能够体现中医整体观优势、辨证论治和标本兼治的治疗性的原则,发挥其多靶点多成分协同作用的特点,有利于克服多数合成药基于单靶点的作用机制治疗比如；高脂血症等病因复杂的现代疾病很难得到满意的疗效的不足而显示出其调治血脂异常的优势；目前复方参术的调脂胶囊中建立的齐墩果酸含量测定的方法准确、简便、精密度高、重现性好、可高的优势。
4.3、参术养胃胶囊中药材超临界CO2萃取工艺中的研究
研究参术中药材挥发性成分的最佳工艺是引用超临界CO2流体萃取技术，他运用的是正交设计，以萃取物获得量作为考察的指标，考察萃取温度、萃取压力、萃取时间等三个因素的影响。最终最佳的萃取条件为，萃取的时间为三小时。萃取的压力为26MPa。在参术养胃胶囊中运用超临界CO2流体工艺来提取中药材的挥发性有效成分中他的有点是，方法简单、萃取物获得量高，在中药有效成分提取的工业生产中具有一定的实用的意义。
运用超临界CO2流体萃取技术充分利用了现代化的工业技术，简化了提取的工艺，具有有效成分含量的提高。超临界萃取技术是一种新型的物质分离提纯的技术，这个技术结合了液-液萃取和精馏萃取的优点，他是一种高效节能；一种独特的分离技术。选用了CO2为萃取剂，他的临界温度为304.3K，接近于室温，具有无味、无毒、不燃。无腐蚀、容易精制、容易回收、价格廉价、无溶剂的残留的优点还就有能防止热敏性质的讲解的作用。由于CO2他还具有抗氧化、灭菌的作用，而非常有利于保证和提高天然产品的质量。
4.4、参术益肠胶囊的制备与薄层鉴别
在参术益肠胶囊的制备中主要探讨的是胶囊的制剂方法和主要药用成分的鉴别的研究，可采用的是白术打粉的方法，其余剩下的药材则可以运用饮用水经过提取之后浓缩成膏状，药粉与清膏混合之后进行烘干处理，粉粹之后就可以装入胶囊之中。鉴别的方法主要是薄层鉴别，因为白芍与白术这两味药空白对照中是没有干扰的，所以可以作为鉴别的项目，从而能够控制制剂的质量。我们可以得到清晰的TLC色谱图那是根据白术和白芍的薄层鉴别来得到的。
白术是药方中的中君药，挥发油中主要成分为苍术酮、苍术醇等，他的含量为1.4%左右，明显具有促进胃肠功能的药理作用的主要药物是白术，且参术益肠胶囊白术是以全粉入药的，则选择对照药材来进行TIC的鉴别试验，可以更具所含成分的性质来选择正己烷溶剂，这样就可以得到清晰的供试品的TLC谱图，未见干扰的为阴性。芍药苷是白芍中的一种有效成分，是白芍的主要生理活性物质，芍药苷比较明显的功效是解痉、镇痛、抗炎效果比较明显，则选择用氯仿和甲醇作展开剂和溶剂，可得到清晰的供试品TLC谱图，阴性对照未见干扰，方法简单可行，可以作为该制剂的质量控制依据。
4.5、明胶空心胶囊无菌生产的工艺研究
医药类制剂中运用的是空心胶囊作为胶囊剂的外包装的材料，尽管空心胶囊现在有植物性空心胶囊和动物性明胶空心胶囊之分，但是明胶空心胶囊任然是目前胶囊制剂的主要的外包装的材料。而明胶又可以作为微生物的培养基，还是一种很好的培养基，则明胶外界的微生物很容易侵染到空心胶囊中。所以这就是为什么明胶制成后都需要采用各种的灭菌方法来进行灭菌，其中最为常见的明胶灭菌法是环氧乙酰气体灭菌方法进行灭菌，这种方法具有操作方便、灭菌的效果好，但是不好的一点就是残留很严重。在2010年版的中国药典中规定：空心胶囊产品环氧乙烷残留量不得超过0.0001%，以这个标准来的话，在传统的工艺中就很难以达到这个要求。
研究结果表明：所用的研究的原料明胶、聚乙二醇、残料是带入微生物的开源之一，胶池沾胶工序也是很容易受到坏境中的微生物污染的主要的工序；考查了各工序灭菌效果，比较了各种灭菌方法，使用了原料事先灭菌与胶池蘸胶工序补救的手段，建立了一种明胶空心胶囊无菌生产新工艺；对现有的检测空心胶囊中环氧乙烷残留量的方法进行了系统的考察。对于2010年版的中国药典法规定的空心胶囊中环氧乙烷残留量测定方法中的干扰来源进行了GC-MS的分析，建立了有效的消除干扰的办法并探明了干扰物主要来源于实验用水。并对现有气相色谱法检测空心胶囊中环氧乙烷残留的色谱条件进行优化，建立了检测空心胶囊中环氧乙烷残留量的一种气相色谱方法。
在采用GC-MS的方法研究中发现出环氧乙烷残留测定中的干扰素主要是来自实验中用水的时候溶解的CO2，如果要有效的去除干扰的话可以进行使用前加热煮沸的方法，同时中采用RTX-WAX色谱柱，可以在柱温40摄氏度下还有载气量0.8ml.min-1 时条件的分离的效果和峰型是较为好的，在这样的基础上，在对药典方法进行了改进，建立了一种干扰的测定空心胶囊中环氧乙烷残留量的方法。
